2021年11月4日，由国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河教授牵头的“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究”（DAWNA-1研究）荣登国际著名权威期刊《自然》（Nature）子刊《自然·医学》（Nature Medicine，影响因子：53.44）。 DAWNA-1研究已于今年6月6日在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告的形式精彩亮相，作为备受瞩目的中国原研CDK4/6抑制剂，达尔西利立足中国人群数据，再度闪耀国际舞台，充分彰显了民族原研药物和中国专家学者在乳腺癌领域的不懈探索与瞩目成绩，也显示出国际学术界对中国原研药物和临床研究的再次认可！ 研究发表online图 助力HR+/HER2-晚期乳腺癌多维度获益 DAWNA-1研究是一项由徐兵河教授牵头的“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/ HER2-晚期乳腺癌的随机、双盲Ⅲ期临床研究”。 研究入组标准为：1）病理证实的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；2）ECOG PS评分0/1分；3）既往内分泌治疗复发或进展；4）允许晚期接受过≤1线化疗。患者经2:1随机分组后，接受每4周一个疗程（第1天~第21天，每天一次，每次150 mg）达尔西利口服，联合每4周一个疗程（第1天500mg，第15天500mg）氟维司群肌肉注射；或接受安慰剂联合每4周一个疗程（每疗程第1天500mg，第15天500mg）氟维司群肌肉注射。 研究根据内脏转移状态（是或否）、绝经状态（绝经后或绝经前）进行分层。研究的主要终点是由研究者（INV）评估的中位无进展生存（PFS），次要研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS，以及总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、持续缓解时间（DoR）、开始进行后续化疗的时间以及安全性。 研究共纳入361例中国患者，其中达尔西利组241例，安慰剂组120例，两组患者的基线特征基本相同。达尔西利组和安慰剂组分别有58.9%和62.5%的患者合并内脏转移，绝经前或围绝经期妇女比例分别为44%和45%，且达尔西利组有27%患者接受过解救化疗。研究人群中伴内脏转移者占比高，符合目前中国乳腺癌的发病特征；同时，入组患者既往解救治疗中接受化疗的比例达27%，更符合目前中国乳腺癌临床治疗现状。研究的中位随访时间为10.5个月。 结果显示，达尔西利可显著改善患者的生存期。INV评估的数据显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长 〔15.7个月对7.2个月，风险比（HR）= 0.42〕（去除疫情因素，HR数值为0.389）。IRC评估的PFS与研究者评估一致。 DAWNA-1研究PFS结果 在预设亚组中，无论患者的年龄、绝经状态、是否合并内脏转移、是否接受过内分泌治疗、既往内分泌治疗线数、是否接受过挽救化疗，与安慰剂组相比，PFS获益均一致倾向于达尔西利组： 在≥65岁患者中，达尔西利能够降低疾病进展或死亡风险高达72%； 在合并内脏患者转移的患者中，达尔西利同样降低了疾病进展或死亡风险52%； 在接受过挽救化疗的患者中，达尔西利仍然能够降低疾病进展或死亡风险32%； DAWNA-1各预设亚组PFS结果 由此可见，针对我国现有的HR+/HER2-晚期乳腺癌发病特点及诊疗现状，达尔西利不仅在总人群中展现出优越的治疗获益，同时深耕国情，立足实践，为长久以来面临诊疗困境的患者带来了更适宜、更有效的治疗新选择。 其他终点的评估结果也令人振奋。INV评估的达尔西利组和安慰剂组ORR分别为27.0%和20.0%，CBR分别为61.0%和45.8%，IRC评估的肿瘤反应指标结果也同样倾向于达尔西利组。OS数据尚不成熟。对至首次化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组首次和后续化疗的风险降低53%（HR =0.47）。其中，安慰剂组至首次化疗的中位PFS为14.2个月，而达尔西利组结果尚未达到。 达尔西利表现出可控、可逆的安全性。研究结果显示，达尔西利组88.3%的患者发生了3级或4级不良事件，主要为血液学不良反应。最常见的是中性粒细胞减少和白细胞减少，无发热性中性粒细胞减少的病例报告。值得注意的是，根据试验方案设计，入组患者并未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行初级预防；且随着达尔西利治疗周期的增加，中性粒细胞减少的发生率和严重程度呈下降趋势。此外，达尔西利组3级或以上不良反应平均持续时间仅为3天，无因血液学不良反应而停止治疗的患者。 由此可见，与安慰剂组相比，达尔西利组能够提高PFS绝对获益达8.5个月，在预设各亚组中也均显示出获益优势，并且治疗“后效应”可观，降低了53%的起始化疗风险比。研究结果表明，达尔西利联合氟维司群不仅展现出更优的疗效，而且为患者带来了更好的生活质量，且治疗总体安全可控，血液学不良反应可耐受、可控制。达尔西利联合氟维司群作为既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择，其OS数据也值得期待！ 引领中国乳腺癌靶向治疗新篇 作为HR+乳腺癌的传统治疗手段，内分泌治疗（ET）面临耐药的困境，已成为临床亟待解决的难题。CDK4/6抑制剂的问世打破了ET耐药的瓶颈，显著改善了患者预后，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌进入了靶向联合内分泌治疗新时代。 作为国产1类新药，原研CDK4/6抑制剂达尔西利自诞生起便备受期待与瞩目。中国本土药企研发人员开拓创新、匠心独具，在药物分子结构上进行了重构优化，通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，使达尔西利成为了全新改构毒性更低且更强效的CDK4/6抑制剂，为DAWNA-1研究的亮眼成绩奠定了良好的基础。同时，达尔西利充分立足国情，基于中国乳腺癌诊疗实践开展探索，为我国HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者的临床诊疗提供了更有力、更具实践性、更适宜的靶向治疗手段。 贴合中国患者方案未来可期 基于丰富的循证医学依据，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：乳腺癌（2021版）》等国内外多部权威指南，均将CDK4/6抑制剂联合ET证据级别提升为Ⅰ级，使之全面成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选推荐。 然而，与欧美国家相比，我国CDK4/6抑制剂的临床应用相对滞后，HR+乳腺癌患者整体使用CDK4/6抑制剂的比例仅为10%左右。此次DAWNA-1研究在国际顶级期刊的发表，再次有力证实了达尔西利在我国HR+乳腺癌患者中的优异疗效。 
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